重度の精神疾患における炎症と認知: 共変動のパターンとサブグループ | 河北直流サーキットブレーカーグループ有限公司

Molecular Psychiatry volume 28、pages 1284–1292 (2023)この記事を引用

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メトリクスの詳細

統合失調症 (SZ) や双極性 (BD) スペクトラム障害などの重度の精神疾患 (SMI) では、免疫/炎症経路の調節不全と認知障害との潜在的な関係が示唆されています。しかし、末梢炎症/免疫関連マーカーと認知ドメインの間の多変量関係は不明であり、多くの研究では認知機能と炎症/免疫状態の両方における個人間の差異を説明していません。この研究は、炎症/免疫関連マーカーと認知ドメイン間の共分散パターンを調査し、大規模なSMIおよび健康対照（HC）コホート（SZ = 343、BD = 289、HC = 770）における不均一性をさらに解明することを目的としました。我々は、正準相関分析（CCA）を適用して、包括的に選択した認知ドメインと炎症/免疫マーカーの間の最大共変動モードを特定しました。私たちは、言語学習と精神運動処理速度の低下が、インターロイキン 18 系サイトカインとベータディフェンシン 2 のレベルの上昇と関連していることを発見しました。これは、自然免疫の活性化の強化を反映しており、このパターンは HC と比較して SMI で増強されています。 CCAによって特定された共分散パターンに階層的クラスタリングを適用すると、主にHC（SZ 24%、BD 45%、HC 74%）を含む認知度が高く、免疫調節異常が低いサブグループと、主にSMI患者からなる認知度が低く、免疫調節異常が高いサブグループが明らかになりました（ 76% SZ、55% BD、26% HC)。これらのサブグループは、IQ、教育年数、年齢、CRP、BMI（全グループ）、機能レベル、症状、抗精神病薬の規定日用量（DDD）が異なっていました（SMIコホート）。私たちの発見は、重度の精神疾患を患う人の一部における認知障害と自然免疫調節不全との関連性を示唆しています。

統合失調症 (SZ) および双極性障害 (BD) スペクトラム障害は、共通の遺伝的危険因子と神経生物学的メカニズムを伴う複雑な重度精神疾患 (SMI) です [1]。認知障害は蔓延しており、SMI の中核的な特徴であると考えられています [2]。これらの欠損は精神疾患の発症に先行する可能性があり[3、4、5]、多くの場合病気の経過全体にわたって持続し[6、7]、臨床的および機能的転帰の不良を予測します[8、9、10、11]。 BD の認知障害は SZ よりも軽度ですが、診断カテゴリー内には実質的な不均一性があります [12、13]。 SMIにおける認知機能の変動の根底にあるものは不明であるが、おそらく遺伝的感受性、生物学的メカニズム、および環境要因の間の複雑な相互作用によるものであると考えられる[14]。

認知障害と生物学的に相関する可能性のあるものの 1 つは、炎症経路の調節不全などの全身性免疫異常です。慢性の軽度の炎症と免疫活性化は、一般集団における認知障害の危険因子です[15、16、17、18]。さらに、炎症経路の調節不全は、SMI の病態生理学と関連している [19、20]。免疫関与の証拠は、免疫関連遺伝子型を特定するゲノムワイド関連研究 (GWAS) [21,22,23]、および SMI における炎症/免疫マーカーのレベル調節異常の観察によって裏付けられています [20, 24,25,26,27] ]。このような観察は、体細胞併存疾患、特に心血管疾患のより頻繁な発生と関連付けられている[28、29]。重要なことは、炎症および免疫関連プロセスは、血液脳関門（BBB）の変化やアストロサイトやミクログリアなどの免疫担当脳細胞の調節を通じて中枢神経系（CNS）に影響を与える可能性があることである[30、31、32、33]。実験研究では、グリア細胞の異常な活性化がニューロンの発達と恒常性を損なう可能性があることを示しています[34、35、36、37]。したがって、免疫および炎症プロセスの調節不全が、SMI における認知障害に寄与する可能性があることが示唆されています [38、15、16、17]。

しかし、最近のメタ分析では、症例対照SMI研究において免疫活性化と認知との間に弱い関連性しか示されていない[18]。注目すべきことに、これまでの研究は個々のマーカーに焦点を当てており、異なる炎症性シグナル伝達系と免疫関連シグナル伝達系間の複雑な相互作用は無視されていた[39]。さらに、最近の研究では、症例対照研究では検出できない、認知および炎症/免疫プロファイルの実質的な個人差と潜在的なサブグループが示されています[13、16、40]。サブグループを特定することで、誰が個別化された治療から利益を得られるかを判断するのに役立つ可能性があるため、このような発見は有望である。

最近の研究では、炎症/免疫マーカーの包括的な評価に基づいてサブグループが特定されています[41、42、43、44、45]。これらの研究では、2 つの炎症性サブタイプが一貫して特定されており、それぞれ高サブタイプでは SMI の頻度が高く、低サブタイプでは健康対照 (HC) の頻度が高くなります。さらに、SMIにおける高炎症サブタイプは、抗精神病薬治療に対する応答性の低下、皮質の厚さの増大、および認知障害と関連しているが、症状の重症度には差がなかった[16、41、43、44、46、47]。これらの研究により、SMIにおける炎症サブタイプに関する知識が増えましたが、サンプルサイズが少ないため、解釈と臨床的関連性は限られています。

生物学的データのみに基づいてサブグループを特定すると、認知機能などの中核的な SMI 特徴とは無関係な変動を捉えることができる可能性があります。 1 つの解決策は、認知と差異を共有する免疫/炎症マーカーを調査することです [48]。我々の知る限り、これまでにSMIにおける認知機能マーカーと炎症/免疫マーカーの両方に基づいてサブグループを同定した研究は存在しない。これは、認知障害と免疫/炎症マーカーレベルの上昇が同時に起こるかどうかを解明するのに役立つ可能性があります。このアプローチは、2 セットの変数間の多変量関連を特定できる次元削減手法である正準相関分析 (CCA) を使用した、他の生物学的および行動データ [49、50] に基づく SMI 研究でメリットを示しています。 CCA からの出力は、その後、潜在的な臨床関連性を持つサブグループを特定するために使用できます [49]。

本研究は、SMIにおける認知機能と炎症/免疫活性化との関連をさらに解明し、診断カテゴリー間の不均一性を調査することを目的としました。新しい多変量アプローチである CCA を使用して、大規模な SMI および HC コホートにおける認知ドメインと広範囲の炎症/免疫マーカー間の共分散パターンを調査しました。このアプローチは、認知機能に関連する免疫および炎症経路に光を当てる可能性を秘めています。次に、それらの共分散パターンに階層的クラスタリングを適用して、診断カテゴリー全体の不均一性を調査しました。ここには、SMI における認知障害の範囲に敏感な 9 つのコア認知ドメインが含まれています [6]。私たちは、末梢炎症と神経炎症を関連付ける可能性がある、SMIに関連する新規および以前に確立された免疫/炎症マーカーの両方を多数研究しています。これらには、神経炎症、BBB の完全性、BBB を通過する白血球の遊走を促進する細胞接着分子 (CAM)、脳内の自然免疫応答と適応免疫応答を調節し、BBB への付随的損傷を引き起こす可能性がある好中球によって分泌されるディフェンシン、ケモカインに関連するマーカーが含まれます。これは、BBBへの、およびBBBを越える遊走を促進する可能性があり、インフラマソームシステムの一部としてのインターロイキン（IL）-18ファミリーのマーカーを含む、適応免疫と自然免疫の両方を反映するマーカーも含まれます。モデルのパフォーマンスを評価するために相互検証と安定性分析を実行することで、CCA およびクラスタリング手法 [48、51] に関連する以前の懸念に対処します。

現在の研究は、SMIの根底にあるメカニズムを調査することを目的として、ノルウェー精神障害研究センター（NORMENT）で進行中の主題的組織化精神病（TOP）研究の一部である。他のテーマの中でも、この研究では、SMIにおける炎症と免疫活性化の役割に関する特定の研究課題を評価しており、現在の研究はこの目的の一部です。 SZ または BD スペクトラム障害の精神障害診断マニュアル (DSM)-IV 基準を満たす参加者は、オスロ広域圏の精神科病棟 (外来患者および入院患者) から募集されます。ノルウェーの公的医療制度は、特定の管轄区域内で精神的健康上の問題を抱えるすべての個人に治療を提供しており、その結果、TOP 研究では患者の代表性が比較的高くなりました。同じ流域の HC が統計記録によってランダムに選ばれ、手紙で参加するように招待されます。すべての参加者の除外基準は次のとおりです: (1) 18 ～ 65 歳の範囲外、(2) 過去の中等度から重度の頭部外傷、(3) 脳機能を妨げる重度の体性疾患または神経疾患、(4) スカンジナビア語に流暢ではない、および（5）顕著な知的障害（IQ < 70）。さらに、HC は過去 12 か月間の薬物乱用、現在または過去の精神疾患の病歴、および SMI の第一親等の血縁者について検査を受けました。現在の研究では、急性感染症の兆候のある参加者は除外されました（CRP > 20 mg/L）。利用可能な認知マーカーおよび炎症/免疫マーカーデータを含む最終サンプルには、SZ (n = 343) および BD (n = 289) スペクトラム障害を持つ合計 1,402 人、および HC (n = 770) が含まれていました。データは2004年から2018年の間に収集されました。この研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、地域倫理委員会によって承認され、すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出しました。

診断は、DSM-IV軸1障害（SCID-I）に対する構造化臨床面接を使用して、訓練を受けた臨床心理士または医師によって決定されました[52]。診断には、統合失調症（n = 175）、統合失調感情型（n = 43）、統合失調症型（n = 175）が含まれていました。 = 31)、特に特定されていない精神病 (NOS、n = 94)、双極性 I (n = 173)、双極性 II (n = 103)、および双極性 NOS (n = 14) 障害。現在の陽性、陰性、混乱、興奮、抑うつ症状のレベルは、陽性陰性症候群尺度 (PANSS) [53, 54] で評価され、躁症状はヤングマニア評価尺度 (YMRS) [55] で評価されました。機能レベルは、症状（GAF-S）と機能（GAF-F）を含む、グローバル機能評価スケール（GAF）の分割バージョンを使用して評価されました[56]。発症年齢（AAO）は、統合失調症スペクトラム障害の場合はSCIDで確認された最初の精神病エピソードの年齢、双極性スペクトラム障害の場合は躁病/軽躁病エピソードの年齢として定義されました。病気の期間は、評価時の年齢からAAOを引くことによって推定されました。すべての参加者は、体格指数（BMI）を計算するための身長と体重の測定を含む、採血による身体検査を受けました。臨床面接、身体検査、認知機能検査はすべて 35 日以内に行われました。精神薬理学的治療 (抗精神病薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、リチウム) の 1 日の規定用量 (DDD) は、世界保健機関の薬物統計方法協力センター (https://www.whocc.no/atc_ddd_index) のガイドラインに従って推定されました。 SMI グループにおける身体薬物の使用 (抗炎症薬/免疫調節薬を含む、はい/いいえ) を補足表 1 に示します。

認知評価は、臨床心理士 (臨床グループ) と訓練を受けた研究員 (HC) によって実施されました。バッテリー 1 (2004 ～ 2012 年) とバッテリー 2 (2012 ～ 2018 年) の 2 つのテストバッテリーを使用しました。認知領域の包括的な選択と可能な限り最高の N を確保するために、2 つのバッテリーからの対応するテストが統合され、知的機能に加えて 9 つの領域がカバーされました。知的機能は、ウェクスラー知能短縮尺度のマトリックス推論と語彙サブテストを使用して評価されました。 (WASI) [57]。微細運動速度は溝付きペグボードテスト [58]、精神運動処理速度はウェクスラー成人知能指数 (WAIS-III) [59] の数字記号コーディングタスク、または MATRICS コンセンサス認知バッテリーの数字記号タスクで評価されました。 (MCCB) [60、61]。精神処理速度（運動コンポーネントなし）は、色単語干渉テスト、デリス・カプラン実行機能システム（D-KEFS）の色の名前付けと読み取りサブテストで測定されました[62]。注意力は、WAIS-III からの Digit Span を使用して測定されました。言語学習は、カリフォルニア言語学習テスト (CVLT-II) [63] または MCCB の改訂版ホプキンス言語学習テスト (HVLT-R) の全想起を使用して測定されました。言語記憶は、CVLT-II からの長期遅延自由想起、または HVLT-R からの遅延想起を使用して測定されました [64]。意味的流暢さについては、D-KEFS または MCCB の言語流暢性テストのカテゴリー流暢性サブテストが使用されました。作業記憶は、MCCB または WAIS-III の文字番号配列テストの合計スコアを使用して測定されました。最後に、認知制御は、D-KEFS のサブテスト阻害およびカラーワード干渉テストからの阻害/切り替えを使用して評価されました。バッテリー 1 およびバッテリー 2 のテストの説明については、補足表 2 を参照してください。

血液を前肘静脈から EDTA バイアルに採取し、4 °C で一晩保存した後、血漿を単離し、-80 °C で保存しました。平均冷凍庫保管期間は 6 年 (範囲 1 ～ 14) で、HC では期間が短くなりました (共変量として含まれます)。神経炎症に関連するマーカーには、セルピンファミリー A メンバー 3 (SA3)、α-2-マクログロブリン (A2M)、B 細胞活性化因子 (BAFF)、および A 増殖誘導リガンド (APRIL) が含まれます。神経免疫調節を反映し、BBB の完全性に関連するニューロン - グリアマーカーは、S100 カルシウム結合タンパク質 B (S100b)、フリン、グリア線維性酸性タンパク質 (GFAP)、ニューロン特異的エノラーゼ (NSE/ENO2) でした。含まれる CAM は、粘膜血管アドレシン細胞接着分子-1 (MAdCAM-1)、接合接着分子-A (JAMA)、細胞間接着分子-1 (ICAM-1)、血管細胞接着分子-1 (VCAM-1)、およびP-セレクチン（PSEL）。分析された IL-18 システムマーカーは、IL-18 とその結合タンパク質 (IL-18BP)、IL-18 受容体 1 (IL-18R1)、および全身のインフラマソーム活性を反映する IL-18 アクセサリータンパク質 (IL-18RAP) でした。。ディフェンシンは、ヒト好中球ペプチド 1 ～ 3 (HNP1 ～ 3)、ベータデフェンシン 1 (BD-1)、およびベータデフェンシン 2 (BD-2) でした。最後に、ケモカインには、成長調節がん遺伝子アルファ (GROα/CXCL1)、間質細胞由来因子 1 アルファ (SDF1α/CXCL12)、エオタキシン (CCL11)、および活性化時に発現および分泌される正常な T 細胞 (RANTES/CCL5) が含まれていました。。 CAM、NSE、BAFF、APRIL、およびIL-18システムコンポーネントに関する症例対照研究、および重複するサンプルを含むすべてのマーカーに基づく複合スコアが以前に発表されています[65、66、67、68、69]。

上記のバイオマーカーの血漿レベルは、SELMA (Jena、ドイツ) と BioTek ( Winooski、バーモント州、米国）ディスペンサー/洗浄機。 ELISAプレートリーダー（Bio-Rad、Hercules、CA、USA）を使用して、波長補正を540 nmに設定して450 nmで吸光度を読み取りました。すべての EIA のアッセイ内およびアッセイ間の係数は 10% 未満でした。日内変動および食後変動の影響に関するマーカーの安定性の検証は以前に発表されており[69]、補足表 3 では、処理前に 24 時間 4 °C にさらした 4 つのサンプルのデータを示しており、保管の限界効果を示しています。。

すべての前処理、統計分析、および結果の視覚化は、R 環境 (https://www.r-project.org/; v.4.0.3; 補足方法 1 で報告されている R パッケージ) で実行されました。 Z スコアが標準化された認知テストには完全ケースアプローチを使用し、一部を組み合わせて関連する認知ドメインを作成しました。炎症/免疫マーカーを標準化し、外れ値を除去し、25 パーセンタイル以下または 75 パーセンタイル以上の 1.5 x IQR を使用して NA に置き換えました。バイオマーカーの欠損データは、連鎖方程式による多重補完 (MICE) を使用して、予測平均一致 (m = 5) で補完されました。欠損データが 15% を超える変数はありませんでした (変数ごとの欠損については補足表 4、MICE 出力については補足図 1)。測定された炎症/免疫マーカーの血漿レベルおよび認知領域テストスコアの一元配置分析は、補足表5、6に示されています。サンプルと臨床的特徴は、順列（n = 10,000）ベースのt検定と一元配置を使用してグループ間で比較されました。連続変数の場合は方法分散分析 (ANOVA)、カテゴリ変数の場合はカイ二乗検定。

我々は、正準相関分析（CCA）を適用して、認知機能と炎症/免疫マーカー間の共変動パターンを特定しました[70]。 CCA によって生成された変数の新しい線形結合 (つまり、正準変量) は、変数セット間の共分散モード (つまり、正準変量ペア) を反映します。各モードの有意性は、炎症マーカーデータの行をランダムにシャッフルして各順列についてサンプル全体に対して CCA を繰り返す順列テスト (n = 10,000) によって評価されました。有意モードの認知および炎症/免疫標準変量の参加者負荷スコア (つまりモード重み) は、データ内のサブグループの存在を調査するための解釈、プロット、およびさらなる分析に使用されました。 CCA および順列テストの詳細については、補足方法 2 を参照してください。

サンプル外の変数セットにおける CCA モデルのパフォーマンスをより公平に推定するために、100 回の繰り返しで 10 倍の相互検証手順を実行しました。反復ごとに、新しいフォールドがテストセット (参加者の 20%) として割り当てられ、参加者の残りの 80% (トレーニングセット) が CCA に送信されました。次に、トレーニングセットから平均正準相関を計算し、それをサンプル外のテストセットに適用して一般化可能性を評価しました。

正準荷重の安定性 (つまり、有意モードにおける各変数の寄与) は、Dinga ら [48] によって報告された手順に従って、github (https://github.com/dinga92/niclin2019) で共有されている R コードを使用して調べられました。 -バイオタイプ)。 1 つ削除するジャックナイフ手順を使用してデータを再サンプリングし、各リサンプルの正規荷重の分布を再プロットして、荷重の安定性を評価しました。

標準変量の個人負荷スコアと診断 (HC、BD、SZ) の間の関連性は、年齢、性別、精神薬理学的治療 (抗精神病薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、リチウム) の DDD、BMI、および冷凍保存時間で調整した線形回帰を使用して評価されました。 (関連する場合)。さらに、幅広い炎症マーカーに反映される特定の炎症経路を正確に特定したいため、非特異的無症状炎症の強力なマーカーとして CRP も調整しました。

負荷スコア間のユークリッド距離を使用して距離行列を生成することにより、階層的クラスタリングを実行し、認知および炎症/免疫の標準変量におけるサブグループの存在を調査しました。クラスター内の分散の合計を最小限に抑えるために、いくつかの連鎖法 (平均連鎖法、単一連鎖法、完全連鎖法、およびウォード連鎖法) の凝集係数が評価されました。クラスターの最適な数は、対応する樹形図、エルボー法、および平均シルエットインデックスを検査することによって決定されました。炎症/免疫マーカーレベル、認知ドメイン、および人口統計学的特徴を備えたクラスターのペアワイズ比較は、順列ベースの t 検定 (ボンフェローニ補正) を使用して実行されました。

観察されたシルエット指数の有意性は、以前に報告された手順[48]を使用してテストされました。簡単に説明すると、まず、正準変量の共分散行列のランダムサンプル (n = 1000) を取得することにより、二変量ガウス分布をシミュレートしました。次に、各ランダムサンプルに階層的クラスタリングを適用し、最も高いシルエットインデックスが得られました。次に、シミュレーションされていないデータの観測結果と比較して、ヌル分布のシルエットインデックスが小さくなった回数を比較しました。クラスタリングの安定性は、ブートストラップ再サンプリング手順を使用して評価されました。 CCA からの負荷スコアの複製は、観測値をランダムに選択し、それらを置き換えることによって生成されました (n ブートストラップ = 1000)。階層的クラスタリングは、ブートストラップされた各リサンプルに対して実行されました。次に、0 ～ 100% の範囲の Jaccard 類似性指数を計算し、指数 > 0.7 を安定しているとみなしました。

サンプル人口統計を表 1 に示します。

CCA は、順列テスト後の認知マーカーと炎症/免疫マーカーの間の 2 つの重要な共変動モードを明らかにしました。最初のモードの正準相関は 0.34 (p < 0.001)、2 番目のモードの正準相関は 0.22 (p < 0.001) でした。順列テストからの正準相関のヌル分布を補足図 2 に視覚化します。交差検証により、最初のモードが 2 番目のモードと比較して、目に見えないデータ (正準相関:平均トレーニング = 0.34、平均テスト = 0.26) でより優れたパフォーマンスを示したことが示されました。ここで、正準相関は大幅に低かった (meantraining = 0.22、meanest = 0.09)。サンプル外の変数セットにおける 2 番目のモードのパフォーマンスが低く、一般化可能性が低いことを示唆しているため、最初のモードのみを先に進めることを検討しました。正準相関への寄与が最も大きい各変数セット内の変数を図 1A、B に示します。

A、B 認知および炎症/免疫マーカーデータセット内の各変数の最も高い寄与度 (オレンジ色) を示します (太字の数字は、最も高い寄与度を持つ変数の負荷スコアを表します)。 C 密度プロットを含む、個々の負荷スコアの散布図 (上 = 認知負荷スコア、右 = 炎症/免疫マーカー負荷スコア)。 D、E SZ、BD、HC間の負荷スコアの違いを示すヴァイオリン/箱ひげ図。

共変動の有意なモードは、IL-18、IL-18BP、BD-2、VCAM-1を含む自然免疫活性化マーカーの組み合わせと相関する言語学習と精神運動処理速度を捉えており、分散は11%で説明されました。負荷スコアの方向性と正の相関は、両方の標準変量で負荷スコアが低下するにつれて、認知機能が低下し、インフラマソーム活性化の上昇（IL-18の循環レベルの上昇）を含む、より重篤な免疫調節不全（VCAM-1を除く）が発生することを示しています。システムサイトカイン）。同様に、負荷スコアが増加すると、認知機能が向上し、免疫活性化の程度が低下します。各標準変量の個別の負荷スコアの散布図 (図 1C) は、個人間の異質性と潜在的なサブグループを示しています。 1人の参加者をCCAから外すことによるデータの小さな変動は、正規の負荷に大きな変動を引き起こさず、外れ値が存在する場合でもロバストな負荷であることを示唆しています（補足図3）。

次に、年齢、性別、精神薬理学的治療の DDD を調整しながら、認知標準変量の負荷スコアと診断との関連を調査しました (図 1C、D)。 BD グループ (負荷スコア推定 = −0.35 ± 0.07、t = −4.9、p < 0.001) と SZ グループ (負荷スコア推定 = −0.97 ± 0.07、t = −13.7、p < 0.001) の両方で、負荷スコアが有意に低かった。 HC グループと比較した認知標準変量について。 BD (負荷スコア推定 = −0.41 ± 0.07、t = −5.2、p < 0.001) と SZ (負荷スコア推定 = −0.70 ± 0.08、t = −8.5) の両方の炎症/免疫標準変量でも同じパターンが観察されました。、p < 0.001)、これも CRP、BMI、および冷凍保存時間を制御した後です。

評価された結合方法のうち、Ward の方法が最も高い凝集係数 (0.99) を示しました。 2 クラスターソリューションの平均シルエットインデックス (0.37) が最も高く、これは対応する樹状図とエルボー法の目視検査によっても示されました (補足図 4)。以前に説明したシミュレーション手法 [48] を使用すると、平均シルエット指数は統計的に有意であり (p = 0.03)、データ内にクラスターが存在することが示されました。安定性分析により、クラスター 1 の平均 Jaccard 類似性インデックスは ~0.73 (73% 重複)、クラスター 2 では ~0.77 (77% 重複) であり、比較的堅牢なクラスター割り当てが示唆されました。

最初のクラスターでは、認知と炎症/免疫の両方で負の負荷スコアを持つ参加者のサブグループ (合計 n = 625、SZ = 264 [76%]、BD = 160 [55%]、HC = 201 [26%]) を特定しました。一方、2 番目のクラスター (合計 n = 777、SZ = 79 [24%]、BD = 129 [45%]、HC = 569 [74%]) は正の負荷スコアによって特徴付けられました (すべて p < 0.001)。。最初のサブグループ（クラスター 1）は、クラスター 2 のサブグループ（すべてp < 0.001)。クラスター間の違いについては、図 2 を参照してください。次に、人口統計データと臨床データ (SMI のみ) にわたるクラスター間の差異を調査しました。クラスター 1 のサブグループは、クラスター 2 のサブグループと比較して、IQ と教育年数が低く、年齢、CRP、および BMI が高かった (すべて p < 0.001)。 SMI の参加者のうち、クラスター 1 のサブグループは、クラスター 2 のサブグループと比較して、機能性 (GAF-S、GAF-F) が低く、陽性、陰性、および組織化されていない症状が多く、より高い DDD の抗精神病薬を使用していました (すべて p < 0.001）。比較については表 2 を参照してください。

A クラスター 1 およびクラスター 2 における SZ、BD、および HC のパーセンテージ。B 認知ドメインおよび CCA から同定された炎症/免疫マーカーにおけるサブグループクラスター 1 とクラスター 2 間の差異を示す箱ひげ図。

大規模な SMI および HC コホートにおいて、言語学習および精神運動処理速度と、IL-18、IL-18BP、BD-2、および VCAM-1 などの自然免疫活性化のマーカーとの間の共有共分散を特定しました。さらに、共分散パターンは、異なる人口統計および臨床重症度を伴う免疫調節不全という、異なる認知を有する 2 つのトランス診断サブグループを示しました。私たちの発見は、自然免疫活性化と認知障害が主にSMIからなるサブグループで同時発生することを示唆しており、今後の研究において個人間の差異を考慮することの重要性を強調しています。

自然免疫活性化、言語学習、精神運動処理速度のマーカーと共分散を共有する認知ドメインは、SZ と BD で最も影響を受ける認知ドメインの 1 つである [71,72,73,74,75,76]。障害は、その後SMIに移行する臨床的高リスクの個人で明らかであり[77]、SZとBDの両方のエンドフェノタイプとして認定される可能性がある[71、78]。最近のメタ分析では、IL-6 およびその下流メディエーター CRP と、これらの両方のドメインの障害との間に適度な相関があることが実証されました [18]。しかし、CRP は全身性炎症の非特異的マーカーであるため、CRP レベルの上昇は、心臓代謝疾患、脂肪量の増加、腸内細菌叢の異常など、SMI で見られる一連の併存疾患を反映している可能性があります。したがって、我々はCRPとBMIを管理し、我々の発見は、自然免疫応答の活性化など、他の病原性プロセスを反映するより特異的なマーカーが認知機能に関連している可能性があることを示唆しています。

私たちの発見に基づいて、認知機能に影響を与える可能性のある炎症/免疫関連のメカニズムについて推測を始めることができます。 IL-18 システムの構成要素は自然免疫応答を調節し、ニューロン、アストロサイト、ミクログリアによって広く発現され、BBB の透過性に影響を与え、神経炎症状態を誘発する可能性があります [79]。我々は最近、循環免疫細胞におけるインフラマソーム成分NLRP3およびNLRC4の遺伝子発現の増加に関連して、SMIにおけるこれらのIL-18システム成分のレベルの増加を実証した[67]。インフラマソームは、多くのヒトの病気に関連する重要な自然免疫系機能です [80]。インフラマソームの活性化が、特に自己免疫疾患や神経変性疾患において認知機能に影響を与える可能性があることを示唆する研究が増えている[80、81、82、83]。さらに、実験研究では、インフラマソームの活性化を阻害することで認知障害を軽減する可能性が示されており、これはいくつかの病状の潜在的な治療標的となる可能性がある[84]。

IL-18 と同様に、主に好中球や上皮細胞、さらにはマクロファージ細胞によって産生される小さな抗菌ペプチド BD-2 は、自然免疫応答の制御において重要な役割を果たします。ディフェンシンは細菌、ウイルス、真菌感染に対する防御成分である一方で、細胞膜を破壊することによって宿主細胞に付随的な損傷を引き起こす可能性があり、BBB 全体に拡散することが示されています [85]。ミクログリアおよびアストロサイトにおけるBD-2の発現調節異常は、樹状細胞の活動を延長させることが示唆されており、これが炎症誘発性サイトカインの放出を媒介し、最終的には神経機能の喪失を促進し、認知に影響を与える可能性がある[86]。 CCAによって示されたBD-2レベルの増加に基づいて、同様のメカニズムがSMIに関連している可能性があると推測しています。 BD-2 は多面発現効果があり、CCR6 に結合するケモカインとして作用し、T 細胞および樹状細胞に影響を及ぼし[87]、自然免疫応答 (炎症) と適応免疫応答 (リンパ球活性化) を結びつけます。さらに、BD-2 はケラチノサイトで IL-18 放出を誘導し [88]、逆に、IL-18 はマクロファージなどの自然細胞で BD-2 放出を引き起こす可能性があります [89]。

我々は最近、SMIとHCで同様のレベルのsVCAM-1を報告した[90]が、低sVCAM-1が認知障害と関連しているという我々の発見は、このタンパク質の可溶型の別の役割を示す可能性がある。 VCAM-1は、BBBを介した免疫細胞輸送を含む、単球、リンパ球、および好中球の血管内皮への接着を媒介する可能性がある[91]。 VCAM-1発現の増加は、血管/全身性炎症中の内皮活性化の重要なマーカーである[92]が、炎症誘発はヒト脳内皮細胞からのVCAM-1の脱落を促進する可能性がある[93]。さらに、インビトロでは、sVCAM-1はリガンド結合の競合阻害剤として作用し、活性化されたヒト脳内皮細胞への白血球の接着をブロックする可能性がある[94]。循環IL-18レベルの慢性的な上昇も、免疫細胞と非免疫細胞の両方でsVCAM-1を下方制御する可能性がある[95]。総合すると、SMIにおける自然免疫調節ループの慢性的な調節不全は、BD-2およびsVCAM1の発現とともに全身のIL-18シグナル伝達を強化し、BBBの透過性と神経炎症に影響を与え、それによって認知に影響を及ぼす可能性があると我々は推測している。

我々は、SMIとHCにおける認知機能と炎症/免疫状態の不均一性を反映する2つのグループを特定した。 SMI 参加者の割合は、より低下したグループ (認知力が低く、免疫調節異常が高いサブグループ) に多く含まれていましたが、より低下したサブグループにも含まれていました。さらに、感染グループ内の HC の一部が SMI といくつかの特徴を共有していることもわかりました。これは、SMIおよび一般集団における認知機能および炎症/免疫状態の個人差の知見と一致している[96、97、98]。

重要なことは、我々のアプローチは、認知機能が低く、免疫/炎症性調節不全が高度なSMI患者は、より多くの症状を経験し、機能が低下し、抗精神病薬のDDDが高くなる可能性があることを示唆している。症状の重症度は、これまで炎症マーカーのみに基づいてサブタイプと関連付けられていませんでした[16、41、43、44、47]。さらに、AAO または DOI についてはサブグループ間で差異が見られず、これは病気の段階に関係なく、共通の認知および炎症/免疫活性化パターンを示唆している可能性があります。これは、精神病の初回エピソードと慢性疾患の両方における認知欠陥と炎症の増加の所見を裏付けるものである[41、99]。注目すべきことに、炎症/免疫マーカーおよび認知結果の選択バイアスに基づく研究間の差異が、サブグループ研究での観察結果の相違に寄与する可能性がある。

いくつかの制限があることを認識する必要があります。認知機能と免疫/炎症マーカーは複数の要因によって影響を受ける可能性がありますが、それらが単に同時発生するのか、それともそれらの間に因果関係があるのかという未解決の疑問があります。横断面の設計と末梢炎症/免疫マーカーの測定のため、因果関係に関する結論を引き出すことはできません。これを解明するには、縦断的研究とCNS（脳脊髄液）の炎症マーカーと免疫マーカーの評価が必要です。オミクス技術や、SMI で調節不全が示されている他の炎症マーカーを使用した非標的アプローチでは、異なる答えが得られる可能性がありますが、私たちの大規模な集団では実現できませんでした。したがって、我々の発見は他の炎症マーカーや炎症経路の重要性を排除するものではありません。タンパク質ごとに異なる可能性があるタンパク質分解が発生している可能性を排除できないため、サンプルの保存期間には制限があります。しかし、我々は以前、血漿の分離中にCRPを測定し、同じサンプルのバルク分析中に数年後に決定されたCRPを測定し、高度の相関関係を発見しました（r = 0.86）[100]。さらに、モデルには冷凍庫での保管時間を含めました。翌日に血漿を分離する採血プロトコルは最適ではありませんでした。しかし、私たちの検証実験では、4 °C で最長 24 時間の保存中に、測定されたタンパク質に系統的な影響は見られませんでした。別の制限には、2 つの異なる認知テストバッテリーの使用が含まれます。 4つのドメインは2つのテストバッテリーで同一のテストを使用して測定され、5つのドメインは同じ刺激と投与手順を使用する異なるが非常に類似したテストを使用して測定されましたが、タスクを完了するまでの時間（精神運動の処理速度）または刺激の数にわずかな違いがありました（言語学習）。この研究には、堅牢な方法論、トランス診断的アプローチ、大規模なサンプル、認知領域の包括的な選択、大規模な炎症/免疫スクリーニングアッセイなど、いくつかの強みがあります。独立したデータセットでの複製が必要ではありますが、相互検証、安定性分析、クラスターソリューションの評価により、結果がさらに強化されました。

結論として、我々は、認知機能と炎症/免疫マーカーの間の共分散パターンを特定し、言語学習および精神運動処理スキルの低下と、IL-18系サイトカインやBD-2などの自然免疫活性化マーカーの増加とを結び付け、SMIと最も強い関連性を示した。共分散パターンに基づいて、診断カテゴリーを超えた機能および症状レベルの異なるパターンに関連する認知機能と炎症の 2 つのサブグループを特定しました。私たちの発見は、IL-18 システム、そしておそらくインフラマソームの活性化が、SMI における認知障害の将来の研究にとって興味深い道筋となる可能性があることを示唆しています。

主要な分析コードは https://osf.io/qpdse/ で入手できます。

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この研究は、ノルウェー南東部地域保健局 (認可番号 2020089) およびノルウェー研究評議会 (#223273) の資金提供を受けました。

ノルウェー精神障害研究センター、オスロ大学病院、精神保健および依存症部門、オスロ、ノルウェー

リン・ソフィー・セザー、ベアテ・ハートベイト、アッティラ・ザボ、クリスティーン・モーン、モニカ・ベッティーナ・エルクジャー・グリーンウッド・オルメロッド、トライン・ヴィク・ラガーバーグ、ニルス・エイエル・スティーン、イングリッド・メレ、オーレ・アンドレアッセン・アンドレアッセン＆トリル・ユーランド

オスロ大学心理学部（オスロ、ノルウェー）

リン・ソフィー・セザー & トリル・ユーランド

オスロ大学臨床医学研究所（オスロ、ノルウェー）

トール・ウエランド、ポール・アウクルスト、モニカ・ベッティーナ・エルクジャー・グリーンウッド・オルメロッド

KG Jebsen 血栓症研究および専門知識センター、トロムソ大学、トロムソ、ノルウェー

トール・ウエランド & ポール・アウクラスト

オスロ大学病院内科研究所、リクショスピタレット、オスロ、ノルウェー

トール・ウエランド & ポール・アウクラスト

ノルウェー精神障害研究センター、オスロ大学臨床医学研究所、オスロ、ノルウェー

ベアテ・ハートヴェイト、ダニエル・ロエルフス、クリスティーン・モーン、ニルス・エイエル・スティーン、イングリッド・メレ、オーレ・アンドレアス・アンドレアッセン

情報技術大学センター、オスロ大学、オスロ、ノルウェー

ルイージ・アンジェロ・マグラノク

KG ジェブセン神経発達障害センター、オスロ大学、オスロ、ノルウェー

アッティラ・ザボ

NORMENT、臨床科学部、ベルゲン大学、ベルゲン、ノルウェー

スルジャン・ジュロビッチ

オスロ大学病院/オスロ大学（ノルウェー、オスロ）遺伝医療部

スルジャン・ジュロビッチ

ノルウェー、オスロ、リクショスピタレット、オスロ大学病院、臨床免疫学および感染症部門

ポール・アウクルスト

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LSS: 概念化、方法論、統計分析、結果の解釈、グラフ表現、および原案の作成。ソー U とトリル U: 概念化とプロジェクト開発、方法論、監督、結果の解釈、原稿のレビューと編集。 BH、AS、PA、CM、MBEGO: 結果の解釈、原稿のレビューと編集。 DR & LAM: 統計的およびグラフィカルな視覚化に関するカウンセリング、原稿のレビューおよび編集。 SD、TVL、NES、IM、OAA: プロジェクト管理、結果の解釈、原稿の編集。

リン・ソフィー・セザーへの通信。

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転載と許可

Sæther、LS、Ueland、T.、Haatveit、B. 他。重度の精神疾患における炎症と認知: 共変動とサブグループのパターン。モル精神医学 28、1284–1292 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41380-022-01924-w

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受信日: 2022 年 8 月 26 日

改訂日: 2022 年 12 月 6 日

受理日: 2022 年 12 月 13 日

公開日: 2022 年 12 月 28 日

発行日：2023年3月

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01924-w

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分子精神医学 (2023)