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Scientific Reports volume 13、記事番号: 8972 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

タンパク質のアセチル化、脱ユビキチン化、リン酸化などの翻訳後修飾 (PTM) は、さまざまな種類のがんの進行において重要な役割を果たします。ユビキチン特異的プロテイナーゼ 5 (USP5) は、アンカーされていないポリユビキチンを特異的に認識する脱ユビキチン化酵素 (DUB) のユニークなメンバーであり、多くの腫瘍形成関連タンパク質の安定性を調節して、癌の発生と進行に影響を与える可能性があります。しかし、汎がんにおける USP5 の多様な生物学的重要性は体系的かつ包括的に研究されていません。ここでは、The Cancer Genome Atlas (TCGA) および Genotype-Tissue Expression (GTEx) データベースを使用して、汎がんにおける USP5 の役割を調査し、また、R、GEPIA2.0 などのさまざまなソフトウェアおよび Web プラットフォームを介してデータを取得および分析しました。、HPA、TISIDB、cBioPortal、UALCAN、TIMER 2.0、CancerSEA、BioGRID。 USP5 の発現はほとんどのがんで高く、がんの分子および免疫サブタイプによって大きく異なりました。さらに、USP5 は複数のがんにおいて一定の診断的価値があり、USP5 の高発現は一般にがん患者の予後不良を予測しました。また、USP5 の最も頻繁に発生する遺伝子変化の種類は突然変異であり、さまざまながんにおいて USP5 の DNA メチル化レベルが低下していることもわかりました。さらに、USP5 の発現は、がん関連線維芽細胞 (CAF)、内皮細胞 (EC)、およびがんにおける免疫調節物質の遺伝子マーカーと相関していました。さらに、単一細胞配列決定の結果は、USP5 がアポトーシス、DNA 損傷、転移などのいくつかの腫瘍の生物学的挙動を調節できることを示しました。遺伝子濃縮分析により、「スプライセオソーム」と「RNA スプライシング」が USP5 が癌に関与する重要なメカニズムである可能性があることが示されました。まとめると、我々の研究は、ヒトの汎がんにおける診断、予後、免疫における USP5 の生物学的重要性を解明しています。

がんは人間の主な死因であり、世界中の社会的健康と経済に重大な悪影響を及ぼしています1,2。手術、化学放射線療法、標的療法、免疫療法の開発により、がんの治療効果は向上しましたが、薬剤耐性や副作用などの多くの理由により、がん患者の予後と生存率は依然として悪いままです3。したがって、新しい汎がんバイオマーカーとがんの治療標的を同定することは、人間の健康を改善するために重要です4。

脱ユビキチン化はタンパク質の一般的な翻訳後修飾 (PTM) であり、シグナル伝達や癌の進行など、さまざまな生理学的機能や病理学的プロセスの調節に関与しています 5,6。 Wilkinson らによって発見され精製されたユビキチン特異的プロテイナーゼ 5 (USP5) は、ユビキチンイソペプチダーゼ T (ISOT) としても知られ、脱ユビキチン化酵素 (DUB) の最大のファミリーであるユビキチン特異的プロテイナーゼ (USP) ファミリーに属します。 7。 USP5 はヒト染色体 12p13 上の CD4 遺伝子の近くに位置し、93.3-kDa8 のサイズの 5 つの別々のドメインをコードします。これは、アンカーされていないポリユビキチン鎖の近位端からユビキチンを特異的に識別して除去できるという点で独特です9。そして多くの研究は、USP5 が DNA 二本鎖切断の修復 10、炎症反応 11、ストレス反応 12 など、さまざまな細胞活動を調節していることを証明しています。

がんにおける USP5 の役割に関しては、最近多くの研究者から注目を集めています。異常な USP5 発現と、乳がん 13、肺がん 14、15、結腸直腸がん 16、肝細胞がん 17 などのさまざまながんの発症との機能的な関連性は、多くの研究によって確立されています。一方、USP5 は、がんを制御するいくつかの重要な分子および経路と密接に相関していることが実証されており、がんの新規治療標的として USP5 の潜在的な価値が示されています 18。しかし、汎がんにおける USP5 の詳細な役割は、今のところ解明されていないままです。

現在、生物学的データベースの急速な発展により、大規模なサンプルサイズと高度なアルゴリズムを使用したバイオインフォマティクス分析の信頼性と代表性がさらに高まりました。この研究では、複数のバイオインフォマティクス手法を使用して、汎がんにおける USP5 発現プロファイル、診断価値、予後価値、遺伝子変化、タンパク質メチル化レベル、免疫浸潤、機能状態および機能強化を調査しました。そして、この徹底的な分析により、さまざまながんの診断と予後における USP5 の一定の価値、一部の未解明のがんにおける USP5 の潜在的な役割、ヒトのがんの病因における USP5 の根底にある分子機構、および抗腫瘍における USP5 の意義が明らかになりました。免疫反応。

Human Protein Atlas (HPA) を使用して、ヒトの臓器/組織における USP5 mRNA およびタンパク質の発現レベルを取得しました。 33 種類のがんの USP5 mRNA データと、対応する準がんおよび正常サンプルは、The Cancer Genome Atlas (TCGA) および Genotype-Tissue Expression (GTEx) データベースから取得されました。統計解析には R ソフトウェア (v 3.6.3) を使用し、視覚化には「ggplot2」 (v3.3.3) パッケージを使用しました。ウィルコクソン順位和検定を使用してグループ間の差異を検出し、p < 0.05 を統計的に有意であるとみなしました。 Expression Profiling Interactive Analysis 2 (GEPIA2.0) を使用して、すべての TCGA 癌における USP5 の発現と患者の病理学的段階との相関関係を分析しました。 HPA をさらに使用して、USP5 の発現の違いをタンパク質レベルで評価しました。

がんと免疫系の相互作用を評価するための多くのデータタイプで構成される TISIDB データベース (http://cis.hku.hk/TISIDB/) を使用して、汎がんにおける USP5 発現と分子サブタイプまたは免疫サブタイプとの関係を分析しました。

受信者動作特性（ROC）曲線は、TCGA および GTEx のがん組織および正常組織における USP5 の mRNA 発現のデータを使用することにより、汎がんにおける USP5 の診断価値を推定するために使用されました。 ROC 曲線の計算にはパッケージ「pROC」(v1.17.0.1) を使用し、プロットにはパッケージ「ggplot2」(v3.3.3) を使用しました。曲線下面積 (AUC) が 1 に近づくほど、診断精度は高くなります。 AUC 0.5 ～ 0.7 は精度が低いことを意味し、AUC 0.7 ～ 0.9 は精度が良いことを、AUC 0.9 ～ 1 は精度が高いことを意味します。

「生存」（v3.2-10）パッケージによって実施されたカプラン・マイヤープロットを使用して、USP5発現と予後[全生存期間（OS）、疾患特異的生存期間（DSS）および無増悪期間（PFI）]との関係を調査しました。 )] の癌。視覚化には「survminer」(v0.4.9) パッケージを使用しました。そして、単変量コックス回帰の結果を要約して表示するためにフォレストプロットが行われました。

cBioPortal (https://www.cbioportal.org/) では、TCGA PanCancer Atlas Studies で USP5 の遺伝子変異が検索されました。遺伝子変化と変異部位の情報は、「Oncoprint」、「Cancer Type Summary」、および「Mutations」モジュールを使用して調査されました。また、すべての TCGA がん種について、無増悪生存期間 (PFS)、DSS、無病生存期間 (DFS)、および OS を含む臨床予後に対する USP5 の遺伝子変化の影響が「比較」モジュールで分析されました。癌および対応する正常組織における USP5 のメチル化レベルは、UALCAN データベース (http://ualcan.path.uab.edu/analysis.html) で調査されました。

EPIC、MCPCOUNTER、QUANTISEQ、TIDE、TIMER、XCELL などのさまざまなアルゴリズムを適用して、TIMER2.0 ツールを使用して、すべての TCGA がんにおける USP5 発現と免疫浸潤レベルの関係を分析しました。また、TISIDB データベースから汎がんにおける USP5 発現と免疫調節剤、MHC 分子、ケモカイン、ケモカイン受容体との相関関係も調査しました。

CancerSEA を使用して、USP5 発現と癌細胞のさまざまな機能状態との相関関係を単一細胞レベルで調査しました。 USP5 と癌の機能状態の間の相関の閾値は、相関 ≥ 0.3 および p 値 < 0.05 に設定されました。単一細胞における USP5 の発現プロファイルを T-SNE 図で示しました。

BioGRID を使用して、USP5 との潜在的なタンパク質相互作用を調査しました。 GEPIA2.0 を適用して、すべての TCGA がん組織および正常組織から上位 100 の USP5 相関遺伝子を収集しました。次に、USP5 と選択した遺伝子の間でペアワイズ遺伝子間ピアソン相関分析を実行しました。ヒートマップを使用して、偏相関 (cor) と p 値を含む選択された遺伝子の発現状態を表しました。 USP5 相関遺伝子のジーンオントロジー (GO) および遺伝子とゲノムの京都百科事典 (KEGG) 濃縮分析は、「clusterProfiler」 (v3.14.3) および「org.Hs.eg.db」 (v3.10.0) パッケージを介して実施されました19。。結果の表示には「ggplot2」(3.3.3) を使用しました。 p 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。

私たちの研究のフローチャートを図1に示します。最初に、さまざまな臓器または組織におけるUSP5のmRNAおよびタンパク質の発現レベルを調べました。 HPAおよびGTExトランスクリプトミクスデータセットを組み合わせて作成されたコンセンサスデータセットから得られた結果は、USP5のmRNAが主に骨格筋、皮膚、舌、副甲状腺、精巣、橋、食道、大脳皮質、副腎および胸腺で発現していることを示しました（補足図1）。 1A、B）。さらに、USP5は主に小脳、精巣、大脳皮質、海馬、尾状核、甲状腺、副甲状腺、副腎、気管支および肺で発現されており、これはHPAデータセットによって示されています（補足図1A、C）。

この研究のワークフロー。

次に、汎癌における USP5 の mRNA 発現レベルを分析し、分析したすべての癌の略語のリストを補足表 1 に示しました。傍癌組織と癌の間の USP5 mRNA 発現の不対分析により、USP5 が BRCA で有意に高い発現を示したことが明らかになりました。 (浸潤乳癌)、CHOL (胆管癌)、COAD (結腸腺癌)、ESCA (食道癌)、HNSC (頭頸部扁平上皮癌)、KIRP (腎乳頭細胞癌)、LIHC (肝臓肝細胞癌)、LUAD (肺腺癌)、LUSC (肺扁平上皮癌)、PCPG (褐色細胞腫および傍神経節腫)、STAD (胃腺癌)、および UCEC (子宮体部子宮内膜癌) では有意に低く、GBM (多形膠芽腫)、KICH (腎臓色素恐怖症)、およびPRAD (前立腺腺癌)。 BLCA (膀胱尿路上皮癌)、CESC (子宮頸部扁平上皮癌および子宮頸管内腺癌)、KIRC (腎明細胞癌)、PAAD (膵臓腺癌)、READ (直腸腺癌)、および THCA (甲状腺癌) では明らかな違いは見られませんでした。）。 ACC (副腎皮質癌)、DLBC (リンパ性新生物びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫)、LAML (急性骨髄性白血病)、LGG (脳低悪性度神経膠腫)、MESO (中皮腫)、OV (卵巣漿液性嚢胞腺癌)、SARC (肉腫)、 SKCM (皮膚皮膚黒色腫)、THYM (胸腺腫)、TGCT (精巣胚細胞腫瘍)、UCS (子宮癌肉腫)、および UVM (ブドウ膜黒色腫) は、十分な傍癌サンプルが不足していたため分析できませんでした (図 2A)。さらに、対サンプル分析により、傍癌組織と比較して、BLCA、BRCA、CHOL、ESCA、HNSC、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、およびSTADでUSP5が過剰発現していることが示されました。逆に、KICHとPRADではUSP5が減少しました。また、COAD、PAAD、READ、THCA、およびUCECでは、USP5の有意な差次的な発現は観察されませんでした（図2B）。一部の分析では傍癌組織が欠如していることを考慮して、TCGA と GTEx の組み合わせを使用して USP5 の発現の違いをさらに検出しました。その結果、USP5の低い発現はLAMLでのみ観察され、USP5の高い発現はACC、BRCA、CESC、CHOL、COAD、DLBC、ESCA、GBM、HNSC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、LUSCで観察されたことが示されました。、OV、PAAD、PCPG、PRAD、READ、SKCM、STAD、TGCT、THCA、THYM、UCEC、UCS。 BLCA、KICH、KIRC では差は見られませんでした。 MESO、SARC、および UVM の分析は、十分な正常サンプルが不足していたため不可能でした (図 2C)。さらに、GEPIA2.0を使用して、患者の病理学的段階に対するUSP5 mRNA発現の影響を調査しました。そして、USP5の発現がCESC、KIRC、LIHC、LUAD、OV、およびPAADの病理学的段階と有意に相関していることを発見しました（図2D）。

汎癌における USP5 の mRNA 発現レベル。 (A) TCGA データベースからの傍癌組織および癌における USP5 mRNA 発現の不対解析。 (B) TCGA データベースからの傍癌組織および癌における USP5 mRNA 発現の一対の分析。 (C) TCGA および GTEx データベースからの正常組織および癌における USP5 mRNA 発現レベル。 (D) GEPIA2.0 を使用した主な病理学的段階別の USP5 mRNA 発現レベルの分析。 *p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001。 ns は重要ではありません。

最後に、国立がん研究所の CPTAC データセットと HPA データセットによって提供される IHC 結果を使用して、汎がんにおける USP5 のタンパク質発現レベルをさらに調査しました。 CPTAC分析の結果は、USP5のタンパク質発現が上方制御され、明細胞RCC（腎細胞癌）およびOVの病理学的段階と相関していることを示しました（補足図2A、B）。そして、ヒトタンパク質アトラスの免疫化学結果は、主に BRCA、LIHC、OV、PRAD、READ、UCEC を含む多くのがんにおいて USP5 の染色強度がより強いことを示し、これはヒトタンパク質アトラスの USP5 の mRNA 発現レベルの分析結果と一致していました。 TCGA + GTEx (図 3A ～ F)。全体として、USP5 はほとんどのがんで過剰発現していました。

正常組織と腫瘍組織の間でのUSP5の発現の違い。 (A) 胸。 (B) 肝臓。 (C) 卵巣。 (D) 前立腺。 (E) 直腸。 (F) 子宮内膜。 **p < 0.01、***p < 0.001。 USP5 の mRNA 発現レベルは、HPA データセットによって提供される TCGA + GTEx および IHC の結果から得られます。

我々は、TISIDB データベースから USP5 発現と汎がんにおける分子サブタイプまたは免疫サブタイプの間の相関を分析しました。その結果、USP5は分子サブタイプごとに17癌中10癌で異なる発現を示し、BRCAのLumBサブタイプ（5サブタイプ）、COADのHN-SNVサブタイプ（4サブタイプ）、ESCAのESCCサブタイプ（ 5 サブタイプ）、HNSC の古典的サブタイプ（4 サブタイプ）、KIRP の C2b サブタイプ（4 サブタイプ）、LGG の G-CIMP-low サブタイプ（6 サブタイプ）、LUSC の原始サブタイプ（4 サブタイプ）、OV の増殖サブタイプ（4サブタイプ）、PCPG のキナーゼシグナル伝達サブタイプ（4 つのサブタイプ）、および UCEC の CN_HIGH サブタイプ（4 つのサブタイプ）（図 4A-J）。一方、免疫サブタイプ (C1: 創傷治癒、C2: IFN-ガンマ優勢、C3: 炎症性、C4: リンパ球枯渇、C5: 免疫学的に静か、C6: TGF-b 優勢) では、USP5 発現が 14 種類で有意に異なることがわかりました。 BLCA、BRCA、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、MESO、OV、PCPG、SKCM、STAD を含む 30 種類のがんを含む（図 5A ～ N）。

汎がんにおけるUSP5発現と分子サブタイプとの相関関係。 (A) BRCA。 (B) コード。 (C)エスカ。 (D) HNSC。 (E) キルプ。 (F) LGG。 (G)LUSC。 (H) OV。 (I) PCPG。 (J) UCEC。 USP5発現と分子サブタイプ間の相関分析は、TISIDBデータベースを介して実行されました。

汎がんにおけるUSP5発現と免疫サブタイプとの相関関係。 (A) BLCA。 (B) BRCA。 (C) HNSC。 (D) キッチ。 (E) KIRC。 (F) キルプ。 (G)LIHC。 (H) ルアド。 (I) LUSC。 (J) メソ。 (K) OV. (L) PCPG。 (M) SKCM。 (N)スタッド。 USP5発現と免疫サブタイプ間の相関分析は、TISIDBデータベースを介して実行されました。

汎がんにおける USP5 の診断価値を調査するために、受信者動作曲線 (ROC) をプロットしました。また、受信者動作曲線分析により、USP5 が ACC、BRCA、CESC、CHOL、COAD、DLBC、GBM、HNSC、KIRP、LGG、LIHC、 LUAD、LUSC、OV、PAAD、READ、STAD、TGCT、THYM、および UCS (図 6A–T)。その中でも、USP5 は BRCA、CHOL、DLBC、LGG、LUSC、PAAD、THYM において優れた診断性能 (曲線下面積 > 0.9) を示しました。

汎がんにおける USP5 の受信者操作特性 (ROC) 分析。 (A) ACC。 (B) BRCA。 (C)CESC. (D) コル。 (E) コード。 (F) DLBC。 (G)GBM。 (H) HNSC。 (I) キルプ。 (J)LGG。 (K)LIHC。 (L) ライト。 (M)LUSC。 (N) OV. （お）PAAD。 (P) 読みます。（問）スタッド。 (R)TGCT。 (S) タイム。 (T)UCS。

汎癌における USP5 の予後評価値を評価するために、Cox 比例ハザードモデルと Kaplan-Meier 分析を実行しました。そして、結果は、高レベルのUSP5がLAML、LIHC、LUAD、MESO、SKCM、およびUVMの全生存率の低下を予測することを示しました（図7A、B）。疾患特異的生存に関して、USP5はBLCA、COAD、LUAD、MESO、SKCMおよびUVMに対してリスクの役割を果たした（図7A、C）。さらに、USP5の発現が高い患者では、ACC、COAD、MESO、およびUVMの無増悪期間が短縮されました（図7A、D）。

汎がんにおけるUSP5発現と患者の予後との相関。 (A) フォレストプロットは、さまざまながんにおける USP5 発現と OS、DSS、または PFI の間の相関関係を示しました。 (B) LAML、LIHC、LUAD、MESO、SKCM、および UVM における USP5 のさまざまな発現レベルによって分類された患者の全生存期間のカプランマイヤー曲線。 (C) BLCA、COAD、LUAD、MESO、SKCM、および UVM における USP5 のさまざまな発現レベルによって分類された患者の疾患特異的生存率のカプランマイヤー曲線。 (D) ACC、COAD、MESO、および UVM における USP5 のさまざまな発現レベルによって分類された患者の無増悪期間のカプランマイヤー曲線。

汎がんにおける USP5 の遺伝子変異を調査するために、TCGA データに基づく cBioPortal オンラインプラットフォームを使用しました。 USP5 変化の最も高い頻度は、UCEC、UCS、OV、SKCM、TGCT、および LGG に現れました。そして、突然変異、増幅、および深い欠失は、USP5の最も一般的な遺伝子変化のタイプでした（図8A）。さらに、USP5 では主な変異タイプとしてミスセンス変異を伴う 149 個の変異部位が見つかりました。例えば、ユビキチンカルボキシル末端加水分解酵素（UCH）ダメイン内のミスセンス変異、P650L/S変化が、UCECの1例とSKCMの2例で検出された（図8B）。次に、USP5の推定CNAと汎癌におけるその遺伝子発現との間の相関を図8C、Dに示した。さらに、非改変群と比較して、AGAP10P、CHD4、VWF、NCAPD2、GPR162、LRRC23、PTPN6、ATN1、LAG3およびCD4の遺伝子改変は、USP5改変群でより優勢であった（図8E）。最後に、我々は、汎がん患者の予後に対する USP5 遺伝子変異の影響を研究しました。その結果、USP5 変異のある患者は、汎がんにおいて無増悪生存率が低いことが示されましたが (図 8F)、全生存期間はそうではありませんでした。無病生存期間と疾患特異的生存期間（補足図 3A ～ C）。

汎がんにおけるUSP5の遺伝子変化。 (A) TCGA PanCancer Atlas 研究における USP5 遺伝子変異の概要。 (B) タンパク質ドメイン全体にわたる USP5 の変異の種類、数、および部位。 (C、D) USP5 の推定 CNA と癌におけるその発現との相関。 (E) USP5 変化の有無にかかわらず、グループにおける関連遺伝子の変化頻度。 (F) USP5 変異状態と癌患者の PFS との相関。汎がんにおける USP5 の遺伝子変異解析は、TCGA データに基づいて cBioPortal オンラインプラットフォームによって実施されました。

DNA メチル化は、がんの発生と進行に重要な役割を果たすことが証明されています。 UALCAN データベースを使用して、正常組織と癌組織の間で USP5 のメチル化レベルを比較しました。 USP5のプロモーターメチル化レベルは、BLCA、BRCA、CHOL、COAD、ESCA、HNSC、LIHC、LUAD、LUSC、PAAD、PRAD、READ、UCECを含むほとんどのがんで低下していることがわかりました（図9A〜M）。 USP5のメチル化レベルの明らかな増加が、KIRP、KIRC、TGCTおよびTHCAで示されました（補足図4A）。そして、USP5メチル化レベルの差は、CESC、GBM、PCPG、SARC、STAD、およびTHYMでは有意ではありませんでした（補足図4B）。

汎がんにおけるUSP5のDNAメチル化の特徴。 (A) BLCA。 (B) BRCA。 (C)COL. (D) コード。 (E) エスカ。 (F) HNSC。 (G)LIHC。 (H) ルアド。 (I) LUSC。 (J)PAAD。 (K)プラド。 (L) 読みます。 (M) UCEC。 UALCAN データベースを使用して取得された USP5 のメチル化レベル。

腫瘍学の進歩における免疫浸潤と免疫制御の重要な役割を考慮して、我々はまず CIBERSORT、CIBERSORT-ABS、EPIC、MCPCOUNTER、QUANTISEQ、TIDE、TIMER、および XCELL アルゴリズムを適用して、USP5 発現とさまざまな免疫の浸潤レベルの間の相関関係を調査しました。 TCGA の汎癌における内皮細胞。結果は、USP5発現がCESC、HNSCおよびHNSC-HPVにおける癌関連線維芽細胞の浸潤と正の相関があることを示した(図10A)。さらに、本発明者らは、ＵＳＰ５発現と、ＣＯＡＤ、ＨＮＳＣ−ＨＰＶ＋、ＳＫＣＭ−転移およびＴＨＣＡにおける内皮細胞浸潤との間に正の相関がある一方、ＢＲＣＡ、ＢｒＣＡ−ｂａｓａｌおよびＴＨＹＭにおける内皮細胞浸潤と負の相関があることを発見した（図１０Ｂ）。

汎癌におけるUSP5発現と免疫浸潤との相関。 (A、B) すべての TCGA 腫瘍における USP5 発現レベルと癌関連線維芽細胞 (A) および内皮細胞 (B) の浸潤との関係。赤い四角は正の相関 (0–1) を表し、青い四角は負の相関 (- 1 –0) を示します。 p 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。クロスは有意でない相関を意味します。 TIMER2.0 ツールを介して分析された、すべての TCGA がんにわたる USP5 発現と免疫浸潤レベルの関係。

また、USP5が、汎がんにおけるKIR2DL1、KIR2DL3、およびTNFSF18を除くほとんどの免疫阻害剤および免疫刺激剤と相関していることも観察しました（補足図5A、B）。主要組織適合性複合体（MHC）に関しては、USP5はKIRC、KIRP、およびUVMのほとんどの主要組織適合性複合体と正の関連があり、ESCA、KICH、LUSC、およびTGCTのほとんどの主要組織適合性複合体と負の関連がありました（補足図5C）。さらに、USP5は、汎がんにおけるCCL1、CCL16、CCL27、CCL24およびCCL25を除くケモカインの大部分と一定の相関を示すことがわかりました（補足図5D）。一方、USP5とほとんどのケモカイン受容体との間の負の相関は、悪性腫瘍の大部分、特にESCA、KICH、LUSC、およびTGCTで見られる可能性があります（補足図5E）。

CancerSEA を使用して、さまざまながんにおける単一細胞レベルでの USP5 の機能状態を調査しました。結果は、ＵＳＰ５が血管新生、分化、低酸素症、炎症および転移と正の相関があり、アポトーシス、細胞周期、ＤＮＡ損傷、ＤＮＡ修復、浸潤、転移、静止および幹性と負の相関があることを示した（図１１Ａ）。次に、USP5 と特定のがんの種類との関連性がさらに調査されました。そして、USP5がLUADにおける低酸素症と正の相関を示すことを観察しました。 RCCに転移を伴う。 RB（網膜芽腫）における分化、血管新生、炎症を伴う。対照的に、USP5 は ALL (急性リンパ芽球性白血病) における DNA 修復と負の相関を示しました。 PC（前立腺がん）のステムネスを伴う。 CRC (結腸直腸がん) の細胞周期。 RB における DNA 修復、細胞周期、および DNA 損傷。 UM (ブドウ膜黒色腫) における DNA 修復、DNA 損傷、アポトーシス、浸潤、転移および静止を伴います (図 11B–H)。さらに、T-SNE図を使用して、ALL、LUAD、RCC、PC、CRC、RBおよびUMからの単一細胞レベルでのUSP5発現プロファイルを表示しました（図11I〜O）。

USP5発現と汎がんにおけるさまざまな機能状態との相関。 (A – H) USP5 発現と癌の機能状態との関係は、CancerSEA ウェブサイトを通じて調査されました。（I – O）T-SNE図は、ALL（I）、LUAD（J）、RCC（K）、PC（L）、CRC（M）、RB（N）およびUM（O）におけるUSP5発現プロファイルを単一で示しました。細胞レベル。 *p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001。

最後に、発がんと発生における USP5 遺伝子の分子機構を理解するために、一連の経路濃縮分析のために USP5 共発現遺伝子をスクリーニングしました。まず、BioGRID Web サービスを介して USP5 と相互作用する 179 分子を収集しました (図 12A)。次に、GEPIA を使用して、汎がんにおける USP5 共発現遺伝子の上位 100 個を取得しました。これらの中で、MLF2、COPS7A、PEX5、DDX47、STRAPおよびMRPL51は、ほとんどの癌種においてUSP5と強い相関を示した(図12B、C)。さらに、GOおよびKEGG濃縮分析を使用して、USP5共発現遺伝子が、腫瘍の病因におけるスプライセオソーム、RNAスプライシング、RNAに作用する触媒活性、およびヒストン結合の調節において重要な役割を果たしていることを明らかにした（図12D）。

USP5関連遺伝子の機能強化解析。 (A) USP5 と相互作用する分子を取得するために BioGRID Web プラットフォームを使用しました。 (B) GEPIA2.0 は、USP5 と USP5 関連遺伝子の代表的な 6 つの遺伝子 (MLF2、COPS7A、PEX5、DDX47、STRAP、MRPL51) との相関を示しました。 p 値 < 0.001。 (C) ヒートマップにより、汎がんにおける USP5 と MLF2、COPS7A、PEX5、DDX47、STRAP、および MRPL51 の間の正の相関が確認されました。 (D) USP5 関連遺伝子の GO および KEGG 濃縮分析。

最近の研究では、アンカーされていないポリユビキチンを特異的に認識できる DUB のユニークなメンバーである USP5 が、DNA 二本鎖切断の修復 10、炎症反応 11、およびストレス反応 12 の調節に重要な役割を果たしていることが示されました。一方、USP5 は、多くの腫瘍形成関連タンパク質の安定性を調節して、肝細胞がん 17、膵管腺がん 20,21、非小細胞肺がん (NSCLC)14,15 などのさまざまながんの進行に影響を与える可能性があります。しかし、汎がんにおける USP5 の重要性はこれまで研究されていませんでした。本研究では、複数のバイオインフォマティクスアプローチを使用して、まずヒトのがんにおけるUSP5の異常な発現と、がんのさまざまな分子サブタイプおよび免疫サブタイプにおけるその発現レベルを明らかにし、次にさまざまながんにおけるUSP5の診断的および予後的価値を調査しました。さらに、汎がんにおける USP5 の遺伝子変異とメチル化レベルを分析しました。さらに、USP5 発現と免疫細胞および調節因子の浸潤レベルとの相関関係が調査され、単細胞レベルでの USP5 の根底にある機能も特定されました。最後に、USP5 が癌の病因に影響を与える潜在的なメカニズムを認識するために、機能強化分析を実行しました。

多くの研究により、USP5 が過剰発現し、さまざまな癌の発生および進行と密接に相関していることが明らかになりました 18。彼らの研究と一致して、TCGA と GTEx からの我々の発見でも、USP5 の発現レベルが通常の癌と比較してほとんどの癌で有意に高いことが実証されました。さらに、USP5の発現レベルとがんのさまざまな分子または免疫サブタイプの間に意味のある相関関係があることもわかり、特定の分子または免疫サブタイプを標的にすることでがんにおけるUSP5の機能をより深く理解できることが示唆されました。

私たちの結果に基づくと、USP5 は 20 種類のがんにおいて一定の診断精度 (AUC > 0.7) を示し、特に BRCA、CHOL、DLBC、LGG、LUSC、PAAD、および THYM (AUC > 0.9) の予測において、USP5 の臨床応用価値の可能性を示しています。信頼できる診断バイオマーカーとしての USP5。一方、USP5は、脱ユビキチン化酵素（DUB）のユニークなメンバーとして、BRCA13の低酸素誘導因子2α（HIF2α）、GBM22のサイクリンD1（CCND1）、カタツムリファミリー転写抑制因子など、いくつかの重要な腫瘍調節タンパク質の安定性を管理する可能性がある。 LIHC17 の 2 (SNAI2)、OV23 のヒストン脱アセチル化酵素 2 (HDAC2)、転写シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 3 (STAT3)20、PAAD およびカテニンベータ 1 の WT1 転写因子 (WT1)21 およびフォークヘッドボックス M1 (FOXM1)24 ( CTNNB1)25、NSCLC におけるプログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1)26 およびサイクリン D1 (CCND1)15 は、がんの進行を促進します。当社の受信者オペレーター特性 (ROC) 曲線分析では、曲線下面積 (AUC) が 0.905 インチであることが示されました。 BRCA、GBM 0.852、LIHC 0.891、OV 0.820、PAAD 0.980、LUSC 0.946。したがって、USP5 とこれらの腫瘍関連バイオマーカーを個別に組み合わせると、上記のがんの診断精度が大幅に向上する可能性があります。 cox 比例ハザードモデルとカプランマイヤー分析を使用して、USP5 が患者の予後と一般に負の相関があることを発見しました。具体的には、USP5 の発現は、LAML、LIHC、LUAD、MESO、SKCM、および UVM の患者における全生存率が低いことを示しました。さらに、USP5の発現レベルとがん患者の疾患特異的生存期間または無増悪期間との関連性をさらに分析し、全体として、USP5が全生存期間、疾患-特定の生存期間と無増悪期間、LUAD および SKCM では全生存期間と疾患特異的生存期間、COAD では疾患固有の生存期間と無増悪期間。以前に報告されたUSP5とBRCA13、BLCA27、CRC16、GBM22、LIHC17、黒色腫28、NSCLC15、26、OV23およびPAAD20の進行との負の関連性に加えて、我々の結果は、USP5が予後を予測するための新規バイオマーカーとして出現する可能性があることを初めて示したACC、LAML、MESO、特に MESO。これらの結果は、USP5 がさまざまながんの診断および予後に重要な意味を持ち、精密腫瘍学の治療標的として機能する可能性があることを示唆しました。

USP5遺伝子は12p13.31に位置していた。 USP5 の変異は、目の発達における重度の欠陥を含む、ショウジョウバエのいくつかの組織障害を引き起こすことが報告されていました 29,30。そして、活性部位 (C335A) の変異が USP531 の脱ユビキチン化活性を妨げることが証明されました。しかし、ヒトの癌における USP5 遺伝子の変化に関する研究はまだ稀でした。今回、我々は、突然変異や増幅を含む USP5 の遺伝子変化がさまざまな種類の癌で見つかる可能性があることを観察しました。そして,CHD4,VWF,NCAPD2,GPR162,LRRC23,PTPN6,ATN1,LAG3およびCD4変化の頻度は,USP5変化群において明らかに高かった。さらに、USP5 変化のある患者は、汎がんにおける無進行生存期間が短くなっていました。一般的なタイプのエピジェネティック修飾である DNA メチル化は、一般にクロマチン構造、DNA 安定性、DNA 構造の変化を介して遺伝子発現を阻害し、複数のタイプの腫瘍形成において重要な役割を果たしました 32,33。この研究では、一般的な悪性腫瘍の大部分で USP5 の DNA メチル化レベルが下方制御されているという証拠が示されており、これは USP5 発現の上昇と一致しています。 USP5 の遺伝子変化、およびがんにおける DNA メチル化と USP5 発現の関係についてはさらなる研究が必要です。

腫瘍免疫微小環境（TIME）は、主に免疫細胞で構成され、腫瘍微小環境（TME）の必須部分であり、がんの進行において重要な役割を果たしています34、35、36。免疫療法の新しい標的を特定することは臨床転帰を改善するために重要でしたが、USP5 が TIME に与える影響はこれまでほとんど調査されていませんでした。浸潤免疫細胞は、腫瘍の増殖、転移、浸潤と密接に相関していました 37,38。例えば、がん関連線維芽細胞、つまり腫瘍活性化線維芽細胞は、さまざまなサイトカインや代謝産物を分泌し、薬物や免疫細胞の機能を阻害するように外部細胞マトリックスを形成してバリアを形成することによって腫瘍の発生を促進する可能性があります39,40。さらに、腫瘍内皮細胞の増殖には、血液リンパ球が血管から漏れ出て腫瘍に輸送されるのを防ぎ、腫瘍細胞を保護する機能がありました41。また、進行した腫瘍によって動員されるさまざまな免疫細胞は、サイトカインやケモカインの分泌を促進することにより、腫瘍の増殖、浸潤、病理学的血管新生に影響を与える可能性があります42,43。この研究では、免疫浸潤に対する USP5 の影響を評価するための分析を実施しました。そして、さまざまな免疫デコンボリューション法を通じて得られた結果は、USP5が特定の腫瘍におけるCAFやECなどの免疫細胞の浸潤と有意に関連していることを示しました。一方、USP5 とさまざまな免疫調節関連遺伝子との間の特定の相関関係が、多くの種類のがんで見つかりました。一般に、我々の研究は、がん患者の健康を増進するための免疫療法の効果的な標的としての USP5 の潜在的価値を示唆しました。 USP5発現と免疫チェックポイントの関係を調査するには、さらに多くの前臨床試験および臨床試験が必要です。

USP5 が腫瘍形成に重要な役割を果たしていることは疑いの余地がありませんでしたが、その根底にあるメカニズムは依然として解明されていません。単細胞トランスクリプトーム配列決定は、分子の潜在的な機能を単細胞レベルで解析するための重要な技術でした 44。 CancerSEA を使用して、USP5 がいくつかの種類のがんにおいて、アポトーシス、細胞周期、DNA 損傷、転移、浸潤などのがんの多くの生物学的挙動と単細胞レベルで有意に相関していることを発見しました。さらに、USP5 共発現遺伝子の機能強化解析により、「スプライセオソーム」と「RNA スプライシング」が USP5 が汎がんに関与する重要な機構である可能性があることを示しました。以前の研究では、USP5 が上皮間葉移行を媒介することによってがんを制御できることが実証されており、LIHC では Snail Family 転写抑制因子 217 を安定化することにより、NSCLC ではカテニンベータ 125 を安定化することにより、BRCA では低酸素誘導因子 2α 13 を安定化することによりがんを制御できることが示されています。、USP5のサイレンシングがアポトーシスとDNA損傷を増加させ、PAAD45の進行を抑制する可能性があることが判明していた。さらに、USP5 は多発性骨髄腫において HERC4 を介した c-Maf のポリユビキチン化を阻止することで細胞周期の進行を促進する可能性があり 46、USP5 の下方制御は UCEC における細胞周期停止につながります 47。異常な RNA スプライシングは腫瘍形成において重要であると考えられていました 48。 GBM では、USP5 アイソフォーム 2 は GBM の RNA スプライシング因子であるポリピリミジントラクト結合タンパク質 1 (PTBP1) の異常発現と密接に関連しており、USP5 アイソフォーム 1 の強制発現は 2 つの GBM 細胞株で細胞の増殖と遊走を阻害した。神経膠腫形成における選択的スプライシングによって生成される個々の USP5 アイソフォームの重要な役割 49。腫瘍形成に関連する USP5 の潜在的な分子機構、および USP5 が癌治療の標的になり得るかどうかについては、さらに実験的な探索が必要です。

要約すると、我々の研究では、包括的なバイオインフォマティクス分析手法を使用して、汎がんにおけるUSP5の発現レベル、潜在的な診断および予後の価値、遺伝子変異、タンパク質メチル化、免疫調節効果および関連シグナル伝達経路を調査した。この結果は、USP5 が過剰発現しており、さまざまな種類の癌において一定の診断的価値があることを示しています。さらに、USP5 はがん患者の予後および免疫関連のバイオマーカーとなる可能性があります。この研究は、腫瘍形成における USP5 の役割を複数の観点から明らかにし、がんの進行と治療における USP5 の特異的なメカニズムに関するさらなる研究のための基礎を提供します。

この研究における元の寄稿者の名前は、記事/補足資料に含まれています。 33 のがんおよび対応する正常サンプルのトランスクリプトームデータは、UCSC Xena プラットフォーム (https://xenabrowser.net/datapages/) を使用して TCGA および GTEx から取得されました。現在の研究中に生成および/または分析されたその他のデータセットは、次のリポジトリ (http://gepia2.cancer-pku.cn/#analysis、https://www.proteinatlas.org/humanproteome/pathology、http:/) から入手できます。 /cis.hku.hk/TISIDB/、https://www.cbioportal.org/、http://ualcan.path.uab.edu/analysis.html、http://timer.cistrome.org/、http: //biocc.hrbmu.edu.cn/CancerSEA/、https://thebiogrid.org/)。

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この活動に貢献してくださった会員の皆様に感謝いたします。さらに、包括的なデータを提供してくださった TCGA や GTEx などの公共データベース、およびデータ分析のためのすべてのバイオインフォマティクスツールに心から感謝いたします。

この研究は、株州科学技術プロジェクト (2019-005[DC]) および株州革新都市建設特別社会化投資プロジェクト (2021-047[MH]) によって支援されました。

中国湖南省株州州412007中南大学翔雅医科大学附属株州病院病理学部

ヤン・ボカン、デン・シュアン、チェン・ドンリャン、ファン・メイユアン

中国湖南省株州州412007中南大学翔雅医科大学附属株州病院血液内科

郭嘉興

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構想とデザイン: MH; データの取得と分析: BY; 原稿執筆：BYとJG。監修・編集：SD、DC この原稿は著者全員の承認を得ました。

東梁陳氏または黄美源氏への対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Yan、B.、Guo、J.、Deng、S. 他。ヒトの癌における USP5 の役割の汎癌分析。 Sci Rep 13、8972 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35793-2

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受信日: 2023 年 2 月 19 日

受理日: 2023 年 5 月 24 日

公開日: 2023 年 6 月 2 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35793-2

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